Un bioreactor de unică folosință de 200 L funcționează la 4,2 g/L și echipa pilot este mulțumită. Optsprezece luni mai târziu, aceeași clonă intră într-un tren inoxidabil de 2.000 de litri, iar centrifuga cu discuri se orbește singură în patruzeci de minute de la recoltare. Molecula nu s-a schimbat. Procesul a făcut.

Dezvoltarea medicamentelor biologice este de obicei descrisă ca un program științific. Până la momentul în care un candidat ajunge la o depunere a unui nou medicament de investigație, a devenit, de asemenea, un program capital: linia celulară, mediile, geometria bioreactorului, rășina de cromatografie, volumele de tampon, utilitățile curate și capacitatea de umplere-finisare sunt angajate cu ani înainte de primul lot comercial. Revocarea acestor angajamente este costisitoare, motiv pentru care conversația cu echipamentele aparține fazei unu, mai degrabă decât fazei de inginerie.

Ceea ce urmează analizează calea de dezvoltare din partea procesului: ce solicită fiecare etapă de la hardware, unde extinderea tinde să se întrerupă și despre ce specificații merită să discutăm din timp.

Ce trebuie să ofere dezvoltarea medicamentelor biologice

Dezvoltarea medicamentelor biologice este secvența descoperirii, construcției liniei celulare, procesului și dezvoltării analitice și fabricarea GMP care transformă o moleculă produsă biologic într-un medicament aprobat, reproductibil.

Un biologic este un medicament a cărui substanță activă este produsă de un sistem viu sau derivat din acesta. Categoria acoperă proteine ​​recombinante și anticorpi monoclonali, vaccinuri, produse din sânge, terapii celulare și genice și molecule complexe derivate din fermentație, cum ar fi oligozaharidele din laptele uman.

Urmează trei consecințe. Produsul este definit de procesul său, deoarece glicozilarea, agregarea, variantele de încărcare și nivelurile de proteine ​​din celula gazdă depind de modul în care au fost crescute celulele și de modul în care a fost manipulată recolta. Micile schimbări ale procesului pot muta atribute de calitate esențiale, astfel încât comparabilitatea după o schimbare este mai degrabă o campanie decât o notă. Și costul mărfurilor este dominat de purificare și analiză, nu de vasul de fermentare, care este locul în care multe bugete timpurii sunt greșite.

Citirea acelui tabel înapoi este utilă pentru achiziții: fiecare rând din coloana biologică se traduce într-un echipament, o utilitate sau o metodă analitică care trebuie să existe înainte ca aprovizionarea clinică să poată fi eliberată.

În amonte: potriviți sistemul de expresie cu vasul

Dezvoltarea în amonte decide dacă un proces poate menține un titru consistent și un profil de impurități la scară comercială, iar acest rezultat depinde de sistemul de expresie, de bioreactor și de cât de strâns se potrivesc cele două.

Platforma de expresie în primul rând, în al doilea rând hardware

Liniile de ovar de hamster chinezesc încă poartă majoritatea programelor de anticorpi monoclonali, sistemele microbiene rămân eficiente pentru fragmente și proteine simple, iar fermentația bacteriană sau drojdie susține acum produse complexe considerate cândva numai pentru mamifere. Alegerea fixează cererea de oxigen, sensibilitatea la forfecare și regimul de curățare, așa că ar trebui să precedă orice cotație a vasului.

• Transferul volumetric de masă trebuie demonstrat la cea mai mare scară, nu extrapolat dintr-un vas de sticlă de 10 L.
• Puterea introdusă pe volum și viteza vârfului rotorului stabilesc doza de forfecare și nu sunt interschimbabile între furnizori.
• Buclele de hrană, pH și oxigen dizolvat au nevoie de suficient turndown pentru alimentarea cu densitate mare și pentru perfuzie.
• Sterilizarea și curățarea trebuie validate pe loc, deoarece un bioreactor care nu poate fi curățat în mod fiabil devine o sursă de contaminare cu o coadă lungă.

La scară pilot, întrebarea sinceră nu este care opțiune este modernă, ci care opțiune supraviețuiește cronologiei clinice. Un tren de unică folosință poate rula în luni de zile; un tren din inox are nevoie de obicei de un an sau mai mult, plus o clădire pregătită în jurul lui.

Fermentator mecanic agitat din oțel inoxidabil la scară pilot Fermentator din oțel inoxidabil la scară pilot pentru cultură microbiană, cu sterilizare in situ și control touchscreen al temperaturii, pH-ului, oxigenului dizolvat, agitare și aerare. Vizualizare produs →

Indiferent de ruta aleasă, skid-ul pilot ar trebui să aibă aceeași logică de instrumentare ca și trenul comercial, deoarece transferul de tehnologie compară datele, nu intențiile.

În aval: unde se concentrează costurile și surprizele

Procesarea în aval suportă, de obicei, majoritatea costului mărfurilor pentru o proteină terapeutică și este locul în care surprizele extinse apar mai întâi.

Constrângerea obligatorie în majoritatea suitelor din aval nu este coloana. Este volumul de tampon pe care planta îl poate pregăti și timpul de reținere pe care produsul îl va tolera în timp ce așteaptă.

Clarificarea merită o atenție deosebită, deoarece decizia de recoltare se întinde în cascadă prin tot trenul. O centrifugă cu stiva de discuri se ocupă de încărcare mare de solide într-o amprentă compactă, dar expune celulele la forfecare; filtrarea în adâncime este mai blândă și mai ușor de redus, dar consumă medii și adaugă o linie de cost de unică folosință. Multe programe rulează o combinație, iar alegerea ar trebui făcută cu fluxul de flux în mână, mai degrabă decât dintr-o preferință generală.

Centrifugă verticală cu discuri pentru separarea solid-lichid Separator vertical de stivă de discuri de mare viteză pentru clarificarea extractelor de plante și a bulionului de fermentație, cu părți de contact din oțel inoxidabil și descărcare continuă a lichidului clarificat. Vizualizare produs →

Etapele cromatografiei sunt specificate prin volumul rășinii și înălțimea stratului, totuși limitele practice apar în pregătirea tamponului, capacitatea rezervorului și timpul în care o coloană poate sta între eluare și curățare. Aceste limite aparțin descrierea procesului înainte de comandarea skid-ului.

Extindere și transfer de tehnologie: definiți prin mecanism

Extinderea funcționează atunci când parametrii care controlează calitatea sunt înțeleși mecanic, astfel încât aceștia să poată fi restabiliți într-un alt recipient, mai degrabă decât copiați ca numere.

Parametrii care se deplasează bine sunt timpul de amestecare, coeficientul de transfer de oxigen, puterea absorbită pe volum, viteza vârfului, striparea dioxidului de carbon și profilul de alimentare. Geometria nu se deplasează, astfel încât același rotor la aceeași viteză de vârf într-un vas mai înalt oferă un timp de amestecare diferit. Un model calificat de reducere este, prin urmare, cel mai util activ pe care îl poate deține o echipă de proces, deoarece permite testarea condițiilor cele mai defavorabile fără a consuma capacitatea comercială.

Două execuții de inginerie sunt de obicei suficiente pentru a confirma un transfer, cu condiția ca criteriile de acceptare să fie scrise în jurul calității produsului și nu în jurul valorii unui parametru care sa întâmplat să funcționeze la scară pilot. În cazul în care un parametru trebuie să se modifice, panelul analitic și argumentul comparabilității poartă justificarea.

Selecția echipamentelor în această etapă merită aceeași rigoare ca și proiectarea procesului și ajută la revizuirea criteriilor practice care separă un sistem de fermentație funcțional de unul dificil. O listă de verificare structurată pentru selectarea echipamentelor de biofermentare acoperă instrumentarea, curățarea și documentația într-o singură trecere.

Sistem personalizat de rezervoare de bio fermentație pentru HMO Sistem de fermentație personalizabil care se întinde pe scară industrială la laborator, cu design aseptic și control în timp real al temperaturii, pH-ului, oxigenului dizolvat și agitare pentru producția microbiană. Vizualizare produs →

Foaia de parcurs de dezvoltare și unde este angajat capitalul

Programele biologice trec cinci porți recunoscute, iar cele mai mari angajamente privind echipamentele sunt de obicei semnate la a doua și a treia, cu mult înainte ca datele esențiale să existe.

Capacitatea pilot construită prea devreme este capital inactiv. Capacitatea pilot construită prea târziu este o încercare întârziată. Un tren flexibil care poate fi reutilizat costă de obicei mai puțin decât oricare dintre greșeli.

Programele care plasează mai multe operațiuni de unitate sub un singur domeniu de inginerie tind să scurteze punerea în funcțiune, deoarece conductele, instrumentele și rutinele de curățare sunt reconciliate de o singură echipă. Proiecte de fermentație integrate livrate ca un singur pachet, cum ar fi acesta referință pentru proiectul de biofermentare , arată cum echipamentul pilot și de producție pot împărtăși o filozofie de control încă de la început.

Calitate, GMP și documentație

În producția de produse biologice, documentația echipamentului face parte din depunerea de reglementare, mai degrabă decât un plus post-vânzare.

• Certificate de material conform EN 10204 3.1 pentru piesele de contact cu produsul, urmăribile după numerele de căldură.
• Finisajul suprafeței de 0,4 microni Ra sau mai fin pe suprafețele de contact cu produsul, verificat mai degrabă prin măsurare decât prin revendicare.
• Validarea curățării și sterilizării, inclusiv testarea acoperirii și verificările drenabilității.
• Controalele integrității datelor aliniate cu 21 CFR Partea 11 și cu Anexa 11 UE pentru înregistrările electronice ale loturilor.
• Un pachet complet de calificare: protocoale FAT, SAT, IQ și OQ cu rapoarte executate.
• Notificare de control al modificării, astfel încât o revizuire a furnizorului să nu devină o abatere neraportată.

Solicitați pachetul de documentație înainte de semnarea comenzii de achiziție, nu după testul de acceptare din fabrică.

Nimic din toate acestea nu este plin de farmec și totul este inspectat. Un vas cu o sudură frumoasă și fără trasabilitate a numărului de căldură este o constatare care așteaptă să fie scrisă.

Întrebări frecvente